1. Introdução

Reação imunológica: resposta a uma agressão exógena ou endógena para manter o equilíbrio homeostático; envolve órgãos, tecidos, componentes celulares e componentes solúveis (humorais). Para eliminar o agente agressor (microrganismo, transplante ou tumor) o sistema imunitário precisa de distinguir o self do non-self.

Inata vs Adaptativa

Memória inata treinada: memória não específica de longo prazo — as células inatas ficam mais eficazes após um estímulo inicial (reprogramação epigenética e metabólica). ≈ mémoire innée entraînée.

2. Macrófagos

Fagocitose (4 passos): A) adesão → B) ingestão → C) fusão fago-lisossómica → D) morte do microrganismo.

Evasão do patogénio: (1) evitar a fagocitose — toxinas, cápsula, evitar opsonização; (2) evitar a morte pós-fagocitose — escapar do fagossoma e replicar-se, inibir a fusão fago-lisossómica (ex. M. tuberculosis).

Morte por mecanismos dependentes/independentes de O₂ (respiratory burst → ROS). Recetor Fc reconhece anticorpos que opsonizam. Limpeza de células mortas → promove reparação tecidular e angiogénese (M1 inibição / M2 promoção).

Após reconhecimento, secreta citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-α, IFN), proteínas do complemento e mediadores inflamatórios (NAP, PGE, ICAM). É também APC.

3. Neutrófilos

• Fagocitárias, produzidas e maturadas na medula óssea. Grânulos: lisozima, defensinas, MMP, catelicidinas.
• Funções: fagocitose, desgranulação (dégranulation), NETose.
• Ativados por quimiocinas, leucotrienos, C5a e C3a, e substâncias do patogénio. Quimiotaxia via aderência ao endotélio (CAMs).
• Defensinas — disrupção da membrana (bactérias/fungos/vírus). Catelicidinas — toxicidade antimicrobiana direta + ativação leucocitária.
• NETs — cadeias de DNA e histonas com lisozima, elastases e defensinas.

Mecanismos antimicrobianos dos fagócitos

4. PRRs, PAMPs e DAMPs

PRRs reconhecem PAMPs; o dano tecidular gera DAMPs (moléculas endógenas de morte celular). Tipos: membranares (TLR) e secretados (pentraxinas, colectinas, ficolinas, proteínas do complemento).

TLR: porção extracelular com repetições de leucina + porção intracelular com domínio TIR. Cascata: reconhecimento → sinalização → NF-κB → citoquinas pró-inflamatórias, quimiocinas, IFN. Contribuem para a imunidade inata treinada.

5. Células dendríticas

Capturam ag, são APCs, migram após ativação, secretam citoquinas, mantêm tolerância periférica. As DC clássicas são as APC mais importantes para iniciar a adaptativa (ativam LT naive) e produzem IFN-I. As FDC (foliculares) exibem o antigénio aos linfócitos B.

6. Mastócitos, basófilos e eosinófilos

Mastócitos/basófilos (mucosas): alergias (recetor de IgE), vasodilatação/permeabilidade, defesa contra helmintas. Mastócitos libertam histamina, heparina, prostaglandinas, leucotrienos e enzimas proteolíticas. Eosinófilos (mucosas): moléculas citotóxicas MBP e EPX, citoquinas e fatores de crescimento.

7. Células NK e ILC

NK (origem linfoide) — citotóxicas por desgranulação (perforinas + granzimas, cálcio-dependente) e indução de apoptose; ativadas por IFN. ILC (“non-B non-T”, sem BCR/TCR): tecidos de barreira, plasticidade, resposta rápida a alarminas (IL-33), reparação.

8. Componentes solúveis

IFN-I (α, β): induz fagocitose e apoptose de células infetadas, enzimas que inibem a síntese proteica viral, e a resposta adaptativa; retém linfócitos nos gânglios, ↑ citotoxicidade NK/Tc, promove Th1, ↑ MHC I. PFAs — produzidas por hepatócitos em resposta a IL-6, IL-1, TNF-α; ativam complemento, opsonizam, limitam danos; PCR = marcador inflamatório.

9. Resposta inflamatória

Aguda (min/horas, dura 8–10 dias) → se persiste, crónica. Sinais: calor, rubor, dor, inchaço (edema) + vasodilatação, afluxo celular, ↑ permeabilidade. Migração: rolling (selectinas) → adesão (integrinas) → extravasão/diapedese. Citoquinas pró-inflamatórias: TNF, IL-1, IL-6 (locais/sistémicas; ex. sepsis).

10. Mecanismos que limitam a inata

IL-10, vias de sinalização negativas (SOCS) e autofagia (impede inflamassoma/ROS).

Definição: >30 proteínas solúveis, sintetizadas por hepatócitos e monócitos, no soro e fluidos tecidulares (exceto urina e CSF). Circulam inativas (zimogénios); a clivagem gera proteases que clivam a proteína seguinte. Nomenclatura: fragmentos por letras minúsculas; o “a” é o mais pequeno — exceção do C2a.

Funções gerais

• Lise (MAC)
• Opsonização → fagocitose
• Remoção de imunocomplexos (Ag–Ac)
• Amplificação da inflamação (C3a, C4a, C5a)

Resumo: C3a → inflamação · C3b → opsonização · C5a → inflamação + quimiotaxia · MAC → lise.

As 3 vias (convergem no MAC)

Clássica: C1 = C1qrs (1 C1q + 2 C1r + 2 C1s); cada C1q liga ≥2 Fc. A IgM pentamérica adota a conformação “grampo” ao ligar (circulante é plana); a IgG tem 1 Fc → precisa de 2 IgG. Alternativa: C3b é regulado no self pelos Fatores H e I; micróbios não têm reguladores → amplifica. Lectinas: MBL (PRR) + MASP-1/2 clivam C4 e C2.

MAC (terminal): C5b-C6-C7-C8-C9 → canal transmembranar → lise.

Expansão clonal e tipos

Os clones de linfócitos maturam nos órgãos linfoides I sem antigénio; entram nos tecidos linfoides; são ativados pelo ag específico; ocorre a resposta. Humoral (B): micróbios extracelulares → secreção de anticorpos → bloqueia infeções e elimina extracelulares. Celular (T): ativa macrófagos (Th, CD4) e mata células infetadas (Tc, CD8).

Órgãos linfoides I (maturação)

• Timo — maturação T: precursores → timócitos; seleção positiva (reconhece fracamente MHC self → sobrevive) e seleção negativa (reconhece fortemente ag self → eliminado).
• Medula óssea — maturação B: as células B imaturas saem e terminam a maturação nos órgãos linfoides II (baço).

Órgãos linfoides II (ativação e diferenciação)

• Gânglios: B no folículo germinativo, T nas HEV. A segregação garante contacto: B com FDC, T com DC clássicas.
• Baço: filtra o sangue; proliferação e vigilância.
• MALT: amígdalas, GALT, BALT, NALT — IgA secretória, tolerância oral.
• TLO (terciários): agregados de células imunes em tecidos não linfoides por inflamação crónica ou tumor (ex. estroma peritumoral do cancro oral).

Circulação linfocitária e homing

Os naive vão dos I para os II; sem ag, recirculam (homing). Rolling: L-selectina ↔ PNAd. Adesão: integrina LFA-1. Quimiocinas CCL19/CCL21 ↔ CCR7 ativam a integrina. As efetoras vão para os tecidos; as memória para os órgãos II.

Fases da resposta · Antigénios

Fases: 1) reconhecimento · 2) ativação (expansão clonal) · 3) eliminação (efetora) · 4) contração (apoptose, homeostase) · 5) memória.

Antigénio = liga-se a anticorpo/TCR (nem todos ativam). A parte reconhecida = epitope. Imunogénico = estimula resposta. Só proteínas degradadas em péptidos são vistas pelo TCR. Haptenos = baixo peso molecular, não ativam T/B; tornam-se imunogénicos ligados a uma proteína carrier.

Reconhecimento: a Ig liga macromoléculas na forma nativa; o TCR liga complexos péptido-MHC (ag proteico transformado em péptidos).

Maturação (checkpoints)

Stem cell → pré-T (pré-TCR, 1º checkpoint) → imaturo (TCR funcional, 2º) → maturo (seleção + e −, 3º). O TCR associa-se ao CD3 (transdução, ITAMs) e a correcetores CD4 ou CD8 (reforçam a ligação e sinalizam). Tγδ: pele/epitélios, não recirculam, respondem a ag não proteicos sem MHC/APC. AIRE (epitélio tímico medular) induz ag tecidulares no timo; mutações → APS-1.

Ativação

1. Sinal 1 — reconhecimento: TCR ↔ péptido-MHC na APC.
2. Sinal 2 — coestimulação: CD28 (T) ↔ B7-1/B7-2 (CD80/86) na APC ativada. Sem coestimulação → a célula morre/anergia.
3. Sinal 3 — citoquinas: secreção de IL-2 (ativação autócrina).

Recetores inibidores da família CD28: CTLA-4 (liga B7 no lugar do CD28) e PD-1. CD40L-CD40: o T “licencia” a DC (↑B7, citoquinas) — feedback positivo que amplifica a ativação T.

Diferenciação Th

Superantigénios (SE, TSST): ligam diretamente MHC II + TCR sem transformação antigénica → ativam muitas T → tempestade de citoquinas.

Linfócitos Tc (CD8) e reguladores

Tc/CTL (CD8-MHC I): sinapse → exocitose de grânulos → morte. Vias: perforina/granzima (poro → granzima → apoptose) e Fas/FasL. Produzem também IFN-γ. A ativação total de CD8 naive pode exigir ajuda de CD4 (citoquinas + licenciamento de DC). Exaustão (infeções crónicas): ↓IFN-γ, ↑PD-1.

Treg: FoxP3, CD25 (+CTLA-4); suprimem linfócitos autorreativos/efetores (competem por IL-2; TGF-β/IL-10/IL-35). NKT: reconhecem lípidos em moléculas CD1; produzem IL-4/IFN-γ.

APCs (para que resposta)

• DC → ativa T naive (início da adaptativa).
• Macrófago → resposta T efetora → ativação macrofágica.
• Célula B → resposta T efetora → produção de anticorpos.

Maturação (checkpoints)

Stem cell → pró-B → pré-B (pré-BCR, expressa CD19) → B imatura (IgM de superfície) → transição → B matura (adquire IgD; B-2 naive). Feita na medula, termina no baço. Cerca de 75% morrem por apoptose. Autorreativas: deleção clonal ou receptor editing (recombinação que muda a especificidade); se o editing falha → apoptose (seleção negativa).

Ativação (T-dependente)

Corecetor B = CD19/CD21/CD81. Passos: 1) ag liga o BCR (cross-link); 2) ↑MHC II e B7; 3) endocitose e degradação em péptidos; 4) apresenta péptido-MHC II à Th; 5) Th ativa e expressa CD40L ↔ CD40; 6) B expressa recetores de citoquinas; 7) citoquinas da Th atuam na B. O BCR sozinho é insuficiente — precisa de complemento, PRR e Th.

Subpopulações

Diferenciação e supressão

Maturação de afinidade (↑ afinidade dos Ac). Switch isotípico (commutation de classe) — depende das citoquinas da Th e de CD40L-CD40, que induz a enzima AID. Síndrome Hiper-IgM: mutação em CD40L ou AID → sem switch → ↑IgM, IgG/IgA/IgE ausentes. Supressão: feedback por anticorpos via recetor inibidor FcγRIIB (CD32).

Anticorpos

Funções: neutralização, opsonização, ADCC, fagocitose com complemento, inflamação, lise. IgG (80% do soro, monomérica, 4 subclasses), IgA (secreções, dímero, transcitose), IgE (helmintas/alergia). Estrutura: 2 cadeias pesadas (H) + 2 leves (L); regiões variável/constante; 3 CDRs hipervariáveis contactam o ag. Fab (variável, liga ag) / Fc (constante, função efetora) / região charneira. Diversidade: V(D)J, flexibilidade juncional, nucleótidos N/P, maturação de afinidade + switch.

Moléculas solúveis de baixo peso molecular, produzidas sobretudo por Th e macrófagos; meia-vida curta, ação local e limitada; ligam recetores específicos. Autócrina (IL-2), parácrina (IL-4, IL-5), endócrina (IL-6, TNF-α). Podem ser pleiotrópicas, sinérgicas, antagonistas, redundantes ou em cascata.

4 classes

• I — fatores de crescimento / hematopoietinas
• II — interferões
• III — fatores de necrose tumoral
• IV — quimiocinas

Fatores de crescimento (estroma/macrófagos): proliferação/maturação de precursores → reposição de leucócitos. Quimiocinas (CXC e CC): ↑ aderência ao endotélio, migração para a infeção, desenvolvimento dos órgãos linfoides, migração das DC.

Na imunidade inata

TNF, IL-1, IL-6 (pró-inflamatórias); IFN-I (antiviral); IL-10 (inibe MO/DC — feedback negativo). Os IFN-I retêm linfócitos nos gânglios, ↑ citotoxicidade NK/Tc, promovem Th1, ↑ MHC I, e induzem enzimas que bloqueiam a replicação viral.

Estimulação da adaptativa

2 sinais: ag + moléculas da resposta inata (coestimuladores, citoquinas, complemento) → proliferação/diferenciação. Polarização Th: indução → commitment → amplificação (citoquinas das APC/NK/mastócitos).

Citoquinas inibidoras das Treg

TGF-β: inibe proliferação/função de T e macrófagos, regula a polarização Th, promove switch para IgA, repara tecidos. IL-10: inibe IL-12 das DC/MO e a expressão de coestimulação/MHC II.

Os genes MHC I e II codificam proteínas que apresentam antigénios aos linfócitos T. O MHC humano (HLA) está no cromossoma 6, com expressão codominante. Classe I: HLA-A, -B, -C — em quase todas as células nucleadas → apresenta a CD8+. Classe II: HLA-DP, -DQ, -DR — só em DC, MO, células B → apresenta a CD4+. A expressão ↑ com IFN (I com α/β/γ; II depende de IFN-γ).

Estrutura

Processamento antigénico

Via endógena (citosólica): proteínas + ubiquitina → proteassoma → péptidos → TAP → RE → montagem com Classe I → superfície. Via exógena (endocítica): ag internalizado em endossomas/lisossomas; MHC II com Ii/CLIP, removido por HLA-DM → superfície. Cross-presentation (cross-priming): as DC apresentam ag exógenos em MHC I a CD8+ — essencial na imunidade antitumoral e antiviral.

Ativa: administração de ag (modificado)/toxina → produção ativa de imunidade + memória. Passiva: soro com anticorpos preformados → ação rápida, sem memória, proteção temporária.

Tipos de vacinas: vivas atenuadas/inativadas, mortas (imunidade humoral), subunidades/toxoides, conjugadas (LPS/polissacárido + proteína carrier), ag sintéticos. Adjuvante = ↑ imunogenicidade.

Passiva útil em: imunodeficientes, doença já presente, pós-exposição (ex. antiveneno).

Tipo I — as 2 fases (nomes exatos)

1) Fase de sensibilização (1ª exposição, assintomática): Th2/TFh + IL-4 → switch B para IgE → IgE liga-se ao FcεRI à superfície dos mastócitos.
2) Fase efetora (reexposição): cross-link do FcεRI → desgranulação → mediadores lipídicos/aminas vasoativas = reação imediata (minutos); citoquinas libertadas = fase tardia (2–4 h, recrutamento de eosinófilos).

Tipo II: opsonização/fagocitose, inflamação por complemento/Fc, ou disfunção do recetor. Anemia hemolítica do RN (Rh): IgG maternos anti-D atravessam a placenta → complemento → hemólise; trata-se com IgRh. Tipo III: deposição de imunocomplexos (rins, articulações). Tipo IV/DTH: Th1 → macrófagos; se não elimina o ag → granuloma.

Primárias = genéticas/congénitas. Secundárias = adquiridas.

• SCID — maturação de T e B (ex. RAG; cadeia γ comum do IL-2R).
• Agamaglobulinemia (Bruton) — defeito de maturação B (CD19+ ausentes, CD3+ presentes).
• Síndrome Hiper-IgM — CD40L/AID → ↑IgM, resto ausente.
• Défice seletivo de IgA; DiGeorge — ausência de T (CD3+ ausentes).
• Secundárias — VIH/SIDA, cancro, imunossupressores, malnutrição.

4 grupos major de imunodeficiências primárias

• Complemento → infeções bacterianas + autoimunidade
• B/anticorpos → bacterianas (Bruton)
• T/combinadas → víricas + tumores (SCID)
• Outras → NK, expressão de MHC I

Fisiológica: hipoglobulinemia do RN + imunosenescência (não patológicas).

Manifestações orais: candidíase, aftas, periodontite; na SIDA — candidíase orofaríngea, leucoplasia pilosa, sarcoma de Kaposi.

Combate tumoral

NK (mata células sem MHC I — missing self), CTL CD8 (perforina/granzima), macrófagos, ADCC (NK + IgG), Th1 (IFN-γ). Cross-priming das DC ativa os CTL contra ag tumorais.

Escape tumoral

• Perda/↓ de MHC I (escapa aos CTL)
• Perda/variação de ag tumorais
• Citoquinas imunossupressoras (TGF-β, IL-10)
• Recrutamento de Treg; PD-L1
• Ausência de coestimulação → anergia

Transplantes

Rejeição crónica: lesão progressiva (meses/anos) por aloanticorpos + T contra o endotélio (aloantigénios HLA) → vasculopatia/fibrose → isquemia. GVHD: os T do enxerto (dador) reconhecem o HLA do recetor como estranho e atacam-no (transplante de medula em imunodeprimido).

2ª doença autoimune mais comum (depois da AR). Afeta as glândulas exócrinas → xeroftalmia + xerostomia. Primário (isolado) ou secundário (com outra DA). Imunologia: ANA, anti-SS, anti-Ro; infiltrado TCD4+ e B nas glândulas salivares/lacrimais (↑ volume); citoquinas Th1 (IL-1, IL-6, TNF-α); saliva alterada (↓ mucinas, histatinas, lisozima, IgA — falência dos ácinos).

Oral: cáries, disfagia/BMS/alterações de gosto e fonação, gengivite/periodontite, candidíase/queilite angular, possível evolução maligna (linfoma).

Autoimune crónica inflamatória das articulações: autoanticorpos circulantes, ↑ imunocomplexos, citoquinas/quimiocinas → sinovite e comorbilidades ósseas/vasculares.

Oral: destruição da ATM (erosão óssea, deformação dos côndilos, ↓ espaço articular → dor/estalido), hiposalivação/xerostomia (>50%), predisposição a doença periodontal (fator comum: tabaco).

Autoimune crónica: articulações, rins, pele, vasos; fadiga, eritema, febre, fotossensibilidade. ANA em >95% dos doentes.

Oral: ~¼ com úlceras orais rodeadas de eritema, lesões labiais/mucosas, xerostomia, mais doença periodontal.

Doença bolhosa autoimune (pele/mucosas): autoanticorpos IgG anti-desmogleínas 1 e 3 → perda de adesão entre queratinócitos (acantólise); as células T também têm papel. No pênfigo vulgar as bolhas começam nas mucosas (boca).

Oral: úlceras dolorosas com sangramento, bolhas, BMS, gengivite descamativa, sinal de Nikolsky positivo.

Crohn (DC) e Colite ulcerativa (CU): resposta imune inapropriada às bactérias comensais (via IL-23, ↓ regulação, barreira defeituosa). Oral (Crohn, pode preceder): inchaço labial, queilite angular, mucosa em “cobblestone”, úlceras aftosas. CU: úlceras orais, Pyostomatitis vegetans.

Dermatose crónica mucocutânea. Reação dirigida a antigénio → ativação de T efetores: eixo Th1/Th17 (IFN-γ, IL-17); os CD8+ (Tc1/Tc17) lesam o epitélio por Fas-FasL, TNF-α e sobretudo exocitose de grânulos (perforina, granzima B, granulisina) → apoptose dos queratinócitos. DC, macrófagos e NK também participam. Infiltrado rico em TCD8+ (potencial maligno).